乙肝功能性治愈!Vir公司siRNA药物VIR-2218每月一次皮下给药显著、持久降低HBsAg水平!

2020年04月16日讯 /生物谷BIOON/ –Vir Biotechnology是一家临床阶段的免疫学公司,致力于将免疫学的见解与尖端技术相结合,以治疗和预防严重的传染病。该公司已组装了四个技术平台,旨在通过利用对自然免疫过程的关键洞察来刺激和增强免疫系统,其当前的研发管线包括针对乙型肝炎病毒(HBV)、甲型流感(Influenza A)、新型冠状病毒(SARS-CoV-2)、人类免疫缺陷病毒(HIV)、结核病的候选产品。

近日,该公司公布了乙肝药物VIR-2218一项正在进行的II期患者试验的额外中期数据,以及健康志愿者I期试验的结果。VIR-2218是一种研究性小干扰核糖核酸(siRNA),通过RNA干扰作用(RNAi)介导慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的治疗。VIR-2218能够有效沉默所有HBV RNA转录本,这些转录本是HBV复制和病毒蛋白表达所必需的。

通过靶向HBV基因组的保守区域,VIR-2218能够抑制所有HBV蛋白的产生,包括乙型肝炎表面抗原(HBsAg)。HBV蛋白的抑制,特别是HBsAg的抑制,被认为可以消除针对HBV的T细胞和B细胞活性的抑制,帮助恢复患者机体自身对HBV的免疫应答,从而为慢性HBV患者提供潜在的功能性治愈。

VIR-2218通过皮下注射给药,是临床上第一个采用Alnylam制药公司增强稳定化学plus(ESC+)技术开发的siRNA疗法,可增强稳定性、将脱靶活性降至最低,从而提高治疗指数。

这项正在进行的II期试验中,共24例接受核苷(酸)逆转录酶抑制剂治疗实现病毒学抑制的乙肝患者接受了VIR-2218治疗。研究评估了4种剂量VIR-2218(20mg、50mg、100mg、200mg,皮下注射给药)。研究中,这些患者在第1天和第29天(即间隔一个月)接受了2次皮下注射VIR-2218。

此次公布的中期结果显示,接受2剂VIR-2218(间隔一个月)治疗的所有患者,在启动治疗后的24周内,HBsAg表现出显著的剂量依赖和持久降低,在乙肝e抗原阴性(HBeAg-)和阳性(HBeAg+)患者中HBsAg水平也有相似的降低。

具体数据为:在治疗第24周(第6个月),接受4种剂量(20mg、50mg、100mg、200mg)VIR-2218治疗的患者中,HBsAg平均变化为-0.76、-0.93、-1.23、-1.43 log10。值得注意的是,所有接受200mg剂量水平治疗的患者,HBsAg下降≥1 log10,在HBeAg-和HBeAg+患者中的平均下降幅度相似。此外,VIR-2218的耐受性良好,大多数治疗出现的不良事件(AE)严重程度较轻,没有观察到临床上显著的丙氨酸转氨酶(ALT)升高。试验期间,观察到的不良事件频率没有剂量相关趋势,最常见的不良事件是头痛(n=6;25%)。没有患者因不良事件而中止试验。

新西兰奥克兰大学医学教授、奥克兰市医院移植医生兼新西兰肝脏移植科副主任、首席肝脏病学家Edward J.Gane博士表示:“在这项试验中,仅用2剂VIR-2218治疗就观察到HBsAg的快速和持续的剂量依赖性敲除,结果令人印象深刻。值得注意的是,这一反应在HBeAg-和HBeAg+患者组中都能看到,表明这种单一siRNA可降低患者的HBsAg,而不论其疾病的阶段如何。诸如VIR-2218的新型药物,可减轻慢性乙型肝炎病毒感染引起的高病毒抗原负担,可能成为未来功能性治愈方案的基石。”

除了上述II期试验,Vir公司还公布了VI4-2218的体内、体外、健康志愿者I期试验的分析数据,表明该药物采用的ESC+设计可改善肝脏安全性。

VIR-2218采用了Alnylam制药公司的ESC+技术,旨在保持靶向活性的同时,减少脱靶活性,这可能会改善肝脏安全性。在对体外、体内、I期临床数据的分析中,当与ALN-HBV(一种不是ESC+siRNA的母体化合物)相比,ESC+siRNA VIR-2218显示出:(1)通过减少宿主mNRA的脱靶效应,在体外研究中提高了特异性;(2)在人源肝嵌合体小鼠模型中降低了导致ALT升高的倾向性;(3)在对I期数据的交叉研究比较中,在预期与临床相关的剂量水平下,导致健康志愿者ALT升高的倾向降低。

关于所有siRNAs的潜在肝脏安全性的信息是HBV患者群体中的一个重要考虑因素,尤其是那些晚期肝病患者。Vir公司首席医疗官Phil Pang医学博士表示:“我们很高兴,VIR-2218的I/II期临床试验的数据继续支持这个分子作为一个骨干疗法用于乙肝治疗方案的潜力,有潜力使慢性乙肝实现功能性治愈。下一步,我们将证明VIR-2218与其他药物联合使用时,HbsAg的敲除是否能导致高比例的功能性治愈率,这是我们下一系列试验的目标。我们预计,第一个联合试验——将VIR-2218与缩短的聚乙二醇干扰素疗程结合起来——将于今年下半年开始给患者用药。”

慢性乙型肝炎(CHB)是一种危及生命的慢性病毒性肝脏感染,在长期慢性感染后可导致肝硬化(肝组织瘢痕化)和肝癌。世界卫生组织(WHO)指出,乙型肝炎是一个全球性的公共卫生问题,影响着全世界2.92亿人。虽然有预防性疫苗,但感染者的治愈率仍然很低,大多数患者将接受终身治疗。

目前,市面上销售的乙肝药物只能抑制病毒复制,而不能清除病毒。基于RNA干扰(RNAi)和反义RNA技术的药物,能以高度特异性方式寻找、结合并破坏HBV RNA转录本、沉默所有HBV基因产物、阻止病毒蛋白产生,并在当前护理标准核苷酸和核苷类似物作用的逆转录过程上游进行干预。病毒蛋白的敲除,有望恢复机体天然免疫防御系统对HBV的免疫应答,清除病毒、实现功能性治愈。这类药物有望为乙肝治疗带来一场革命。

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